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百余种中成药修改说明书 不良反应尚不明确将成历史?

2021-03-19

就在不久前的2月18日,国家药监局发布公告,“国民药”六味地黄丸被要求修改说明书,增加了13种不良反应。
 
  在六味地黄丸之前,如川贝枇杷膏、速效救心丸,复方丹参滴、蒲地蓝消炎口服液、康复新液等多个中成药,其中不乏年销量上十亿元的大品种,都被陆续要求修改说明书。
 
  据文献资料统计,近年来,经国家药品监督管理局批准修订药品说明书内容的中成药品种超过107个,安全性项目为修订重点,修订“禁忌”项和“不良反应”项的都超过了95%。
 
  因为历史原因,绝大部分的中药说明书都保留了原来简单的书写方式,不良反应、禁忌、注意事项等栏多为“尚不明确”。
 
  比起西药在药品说明书上一长串的致畸、致癌等可怕的不良反应,不良反应被一笔带过的中药长久以来被认为是纯天然的药物,因此是安全和无副作用的 。
 
  即使是2006年《药品说明书和标签管理规定》出台,中药在说明书书写上享有的“特权”也从未被动摇。
 
  直到2003年著名的马兜铃酸致癌事件、2006年到2009年频发的中药注射剂致死事件、何首乌等中草药伤肝事件等多起严重的不良反应事件发生十多年后,国家药监局开始频繁、密集地对中药说明书进行修改。
 
  但是即使到今天,仍然有七成以上的中药说明书中,“不良反应”一栏为尚不明确。即使是中医药专家也提醒,“对中药的毒副作用,大家重视的远远不够。”
 
  多位中西医专家对八点健闻表示,中医药领域的改革非常复杂,极难推进,背后既涉及到社会观念的扭转,也涉及到极大的产业链条,无数人的生计,“步子既不能迈的太大”,但是,“中药说明书不完善这一历史遗留问题,到了必须解决的时候。”
 
  “这是一个中药的发展进程当中,迈不过去的一道坎儿,中药要走向国际,中药要现代化,那你就必须改革,必须敬重科学。”
 
  鱼腥草注射液致死事件
 
  和迟来的说明书修改
 
  时间回到2006年。
 
  全国范围内出现了多起在静脉滴注鱼腥草注射液过程中,发生严重不良反应甚至死亡的病例。
 
  更让人揪心的是,这些案例很多发生在儿童身上,浙江金华的4岁女孩,广东东莞的4岁男孩,湖北汉阳的3岁男孩,江苏张家港的7岁女孩,分别在当年2月、4月和5月前后因为静脉滴注鱼腥草注射液,导致严重过敏性休克,其中,一人不幸死亡。
 
  时至今日,已经退休多年的药品专家孙忠实仍然为当年“鱼腥草注射液事件”感到痛心,这本该是一起可以避免的悲剧:从1988年到2003年,国家药品不良反应监测中心就已经发现了272例鱼腥草注射液的不良反应病例,其中严重的不良反应病例有52例。
 
  2003年8月,国家药品不良反应监测中心就在《药品不良反应信息通报》中向社会通报了鱼腥草注射液引起的严重不良反应的情况,并提醒医生和患者慎用这类药品。
 
  但是从2003年到2006年4月,严重不良反应病例报告却从52例猛增到了222例。
 
  直到3年后悲剧发生,药监局才发布通知,要求修订鱼腥草注射液的说明书。
 
  除了鱼腥草注射液,2003年至2016年,CFDA共对12种中药注射剂的说明书进行了修订,其中很多都是在《药品不良反应信息通报》中被多次通报,但是不良反应一栏一直未有明确标注。
 
  据文献资料,仅在2014年,全国药品不良反应监测网络共收到中药注射剂不良反应(ADR)报告12.7万例次,其中严重不良反应报告占到了6.70%。不良反应包括,过敏,心动过缓,血压升高,呼吸困难,溶血性贫血,急性肾功能衰竭。
 
  “鱼腥草注射液事件”发生12年后,2018年才成为中药注射剂的说明书被密集修改的一年,包括血栓通注射剂、清开灵注射剂、丹参注射剂、双黄连注射剂、柴胡注射液在内的9种中药注射剂被点名,要求修改说明书。其中,血栓通注射剂和血塞通注射剂被要求修订了2次。
 
  至此,对于中药注射液来说,重新修订说明书,才成为了一种趋势。
 
  中药的“特权”
 
  在中药注射液之后,药监局将监管的重点投向了数量更大,应用更为广泛的口服剂型的中成药。
 
  据《2010-2020 年我国中成药药品说明书修订情况分析》统计,2010年1月到2020年6月,经国家药品监督管理局批准修订药品说明书内容的中成药品种超过了107个(大部分发生在2018年以后),除了29个注射剂外,大部分以口服制剂为主,共74个。
 
  但这些只是获批中成药当中的很小一部分。截至2018年底,我国中成药批文共59270个,涉及2856家企业,制剂品种9629个。其中,非处方药4321个,处方药5308个。
 
  在9629个中成药品种中,1998年以前上市的中成药,最初批准时,大部分并未进行过规范的双盲随机对照临床试。
 
  以某个“国民大品种”中成药为例,在上世纪80年代试产试销之前,其临床的有效性和安全性验证,仅做了310例“粗糙”的临床观察,4项小规模的药理实验和1项急性毒理实验。
 
  1998年国家药品监督管理局正式成立,颁布了有关法规,其中涉及对说明书撰写的要求;2006年《药品说明书和标签管理规定》出台,对说明书的书写,有了更加严格的要求。
 
  但同年CFDA发布的《中药、天然药物处方药说明书内容书写要求及撰写引导原则》里,却将中药、天然药物单独拎出,默认了中药的特殊性和在书写说明书方面享有的“特权”,例如,未进行相关毒理研究的,可不列此项。
 
  因此,大部分中成药的说明书都保留了原来简单的书写方式。
 
  孙忠实教授曾任海军总医院药剂科主任,国家食品药品监督管理局药品评价中心专家,他回忆,“大家审查这些中药的时候非常头疼,我记得当时说明书一共是18项,18项里面大概有七八项,都写不明白。除了不良反应、禁忌,孕妇、儿童、老年人能不能用,都是尚未确定,药物相互作用也没有,真不好办。”
 
  据文献资料统计,在2015年以前,中成药说明书“不良反应”一栏为“尚不明确”的占90% 以上。
 
  到了2019年,浙江省药品化妆品审评中心的研究人员做过一项统计研究,共收集410份常用的中成药品种说明书,发现其中302个品种“不良反应”项为“尚不明确”,仍然占到73.66%;此外,70个品种“不良反应”项仅列出1 个系统的症状/体征。
 
  即使是含毒性药材的20个中成药品种说明书中,“不良反应”项缺失的仍然占到14个。
 
  与此相对应的是,仅仅是国家药品不良反应监测系统在浙江省平台监测到的数据,410个品种中,有379个品种上报不良反应,占了92.44%。
 
  在2020年2月发表的《我国中成药说明书现状、存在问题及对策建议》一文中,陕西省药品监督管理局药品生产监管处处长侯鸿军说明了为什么中药说明书修改的推进如此之难,“有些商家已收集到大量不良反应(且已有报道),但怕影响销售,在修订说明书时仍保留‘尚不明确’”。
 
  历史遗留问题
 
  到了该解决的时候了
 
  在上文中,侯鸿军举了一个治疗关节疾病损伤的中药胶囊的例子。
 
  该胶囊于2007年上市,方中有“大毒”药材,但其“不良反应”一直为“尚不明确”,2012年修订说明书后该项仍为“尚不明确”。
 
  直到国家监测系统出示了该药的许多不良反应,如恶心、呕吐、胃腹胀痛、口舌麻木、血压升高、过敏反应、发烧胸闷等。“在国家监测系统的压力下,厂家在2015年修订说明书时,才加入了以上不良反应内容。”
 
  “国家监测系统压力”来自于药品不良反应监测情况和上市后安全性再评价结果。对于中成药的不良反应,药监局手上终于有了监管的手段和工具,也掌握的监管主动权。
 
  “过去的困难就是数据不够,不能乱判。”中国知名中医药专家专家周超凡告诉八点健闻。
 
  周超凡生于五代中医世家,是6届国家药典委员会员,担任委员30年时间,他写过不少中药不良反应的文章,提醒“中药尽管的作用比较平和,但是毒副作用是客观存在的,过去对中医中药的毒副作用、不良反应不重视。”
 
  周超凡曾在临床调研中发现,有患者因为长期大量服用牛黄解毒丸导致严重肝肾中毒,而很多中药像牛黄解毒丸一样,含有朱砂、雄黄,“朱砂含有硫化汞,雄黄的有效成分是硫化砷,使用都是有条件的,不得已的时候用比较好,可用可不用的时候,还是不用为好。但是过去因为重视不够,肝功能,肾功能不好的,仍然继续吃这类药。”
 
  在2007年政协十届全国委员会第五次会议上,周超凡和33位委员提出了关于加强对含朱砂、雄黄药用价值的再评价提案。当时,提案受到了媒体的很多关注,也得到了国家药监局的正式答复,承诺加强对药品不良反应的大力宣传;加快启动对已上市药品的再评价;加强对含朱砂、雄黄中药新药的注册管理。
 
  “但是之后实行的不得力,有困难,惯性势力也很大。”周超凡坦言。
 
  一位曾在药监局国家药品评价中心工作的药学安全专家,对中医药领域的改革之难深有感触。“建国几十年来,大家在对中药发展的认识上,是有偏差的。大多数人不敢去碰这个敏感的问题,一说就是国宝,天然药物,因此是安全有效的,谁要一说它有不良反应,或者说有严重不良反应,可能就要遭到来自各方面的一些压力。”
 
  中药注射液就是一面最好的镜子,在鱼腥草注射液事件发生后,国家药监局就曾组织专家开研讨会,讨论了几次,一直有争论,一种意见是将此类药品撤市,另一种意见是,鱼腥草注射液相关的生产厂家很多,有的厂家甚至只有这一个药,得保住厂家的饭碗。
 
  这些都是中药的历史遗留的问题,一直没有得到彻底的解决的重要原因。
 
  加强药品的不良反应监测,要求企业修改药品说明书,这是我国药品监管工作的具体表现之一,这不仅仅是针对中成药的,而且是针对所有药物的。
 
  中国于2019年12月1日正式实施新修订的《药品管理法》,是药品监管史上具有里程碑意义的事件,新版的《药品管理法》要求我国建立药物警戒制度,对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。这一法规的实施,必将促进包括中药在内的各类药品的监管迈上新台阶。
 
  虽然只是药品说明书上的几个字,但药品的不良反应是无数病人用生命和鲜血的教训换来的,每一个字都值得严肃对待,不因药物是中药还是西药区别对待。
 
  在孙忠实眼里,虽然过去改革困难重重,但现在时机已经相对成熟。他称赞近年来药监局推进中药说明书修改,是“做了一件大好事”。
 
  “这是一个中药的发展进程当中,迈不过去的一道坎儿,中药要走向国际,中药药现代化,那你就必须改革,必须敬重科学。”他补充说。
 
  “修改说明书是很基础的工作,如果说这样的工作都做不好,那就真的体现出,大家自己对中医没有信心。”药学专家、原华中科技大学同济医学院基础医学研究所副所长曾繁典告诉八点健闻。
 
  修改说明书后
 
  中成药合理用药能改善吗?
 
  虽然改革的时机逐渐成熟,但是支撑改革的一整套体系的运转,从不良反应的上报到中成药上市后合理用药的监管,仍然存在不少问题。
 
  中药生产企业是中药不良反应上报监测体系中非常重要的一环,但其重视程度普遍不够。据文献数据,在美国,企业上报的药品不良反应报告占 60%,医务人员的报告不到7%。而我国愿意投入大量人力物力进行药品不良反应的监测和研究的企业很少。
 
  2014年左右,在我国,医务人员上报的不良反应占99% ,而只有 1% 是由企业自己做出的。2019年,来自经营企业的报告有所提升,但仍只占到6.6%;来自持有人的报告占5.2%;来自医疗机构的报告则占到了占88.1%。
 
  虽然医务人员上报的不良反应占到了88%,但是一位医院药剂科主任告诉八点健闻,因为不良反应往往和医疗事故混淆起来,医生在上报不良反应时有很多顾虑,主动性大打折扣,因此,漏报、不报的情况相当普遍。
 
  另外,虽然国家药监局会发布国家药品不良反应监测年度报告,但是和美国的不良反应报告会详细公布因具体药物的致死、致残的人数不同,我国的不良反应报告,只有笼统的数据,不良反应的发生例数,严重不良反应的占比,中药西药的占比,抗菌药的占比等。
 
  “再深入一点,到某一类药品的不良反应率,就很难看到。”孙忠实认为,这样的报告,它的临床引导意义就打了折扣,“板子打到众人身上,没有打到药品、具体企业身上,就没法改革。”
 
  更棘手的是,药物说明书的修订,不一定能及时引导临床用药。
 
  虽然国家药监局要求,临床医师“应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容,在选择用药时,应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。”但据八点健闻了解,这在实际层面很难做到。
 
  不过这个也并非中成药独有的问题, 比如发生在在重点监控药品“神经节苷脂钠注射剂”——一种西药注射剂——修改说明书后的多起悲剧,就是一个很好的例证。
 
  2016年年11月,药监局发文要求国内外所有“单唾液酸酸四己糖神经节苷脂钠注射剂”生产企业修改产品说明书,增加关于“吉兰-巴雷综合征”的警示语。但是医院使用这类药品导致严重副作用致瘫的案例却时有发生。
 
  仅仅在一个“吉兰-巴雷综合征”的病友群,就有超过70名患者自称使用这类药物后瘫痪。即使是三甲医院也出现了大量用药致瘫的案例。这不免让人产生怀疑,药品修改说明书能多大程度引导临床合理用药。
 
  “临床医生如果不主动查询,很少能接触到药品说明书的修改信息,也缺乏对药品不良反应的关注。”原地坛医院肝病中心主任蔡哠东说。
 
  只不过,在中成药领域,这个问题更为突出,临床医生和普通患者对中成药“安全无毒”的认知短时间内很难扭转。且在临床上,一大半以上的中成药是西医开的,在中医界看来,西医不会辩证论治,在中成药的使用上,增加不合理用药的风险。
 
  而且,很多中成药作为非处方药销售,患者可以自行购买。以最近要求修改说明书,增加不良反应的六味地黄丸为例,很多人把它当做保健品吃,长期服用。但在药学专家看来,六味地黄丸是一个有明显药理作用的药,应该按照适应证用药。
 
  “药是武器,用药如用兵。”搞了一辈子中药研究的周凡超如是提醒。

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